心肌植物纤维板化是许多大脑重大疾病黑心生存率的重点影响因素，当今由于缺乏直观造成成植物纤维板肿瘤细胞的文字特效治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅揭露了心肌钎维化的新一代 病发原则，还看见了一大款已获准中药的新应用场景，为这些的问题给我们了突破自我性消除工作方案。

的研究数据

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中非特异聊天提升

研究通过S-亚硝基化修饰语球膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌癌细胞中未判断到，称得上体系化探析的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是突显由来。一种表明第一回很明确SNO-PKM2是心肌棉纤维化的非特异朋友突显淀粉酶，为机制化论述锁住重点靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣人造纤维化具体步骤中上升

02、装饰位点

Cys49和Cys326是重中之重工作位点

经由液质色谱-并联电路图质谱研究，招商精准判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化最为关键的位点。功能键认可凸显，沉默无言内源性PKM2后，经由把你想理解出来Cys49/326S双突变率体（MUT）可截然中医AngII引导的SNO-PKM2上升，并减缓CFs更改密码标识物α-SMA把你想理解出来，且不直接影响基线感觉下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03基本功能现象

SNO-PKM2抑制性PKM2吸附性带动CFs更改密码

型式概述出现Cys49和Cys326地属PKM2催化氧化型式域，淡化后之间影响PKM2酶可溶性酶类，破环其高可溶性酶类四聚体型式（双变化体可康复）。性能性上，SNO-PKM2按照减弱PKM2，引致糖酵解受阻碍、磷酸戊糖路经更改密码的分泌重和程序编写，还影响线粒体耗氧率影响、ROS增高、膜电势没有了，终于积极推动CFs繁殖及向肌成食物纤维体细胞变化。心衰糖尿病患者心肌企业中PK酶可溶性酶类相关性低过供体，手机验证了该性能性变更。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏病成钎维受损神经元向肌成钎维受损神经元细分

04、碳原子制度

GSN依赖于经过安装驱动线粒体过头分列

进行免疫检测共乳浊液综合质谱剖析，淘汰出与PKM2上下级影响的凝溶胶淀粉酶（GSN）为层面在下游大分子。试验灵魂存在，AngII多种多样后，PKM2与GSN综合减小，GSN与动力机有关于淀粉酶1（DRP1）综合明显增强。缘由上，SNO-PKM2进行调低PKM2四聚化，放GSN，推动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，造成线粒体过早裂开，终究促活CFs。敲低GSN或调控CaMKII可恰恰能阻隔该具体步骤，逆袭人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖于性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、体內校验

PKM2敲除变轻玻纤化，甲基化体可援救

建设CFs特情人PKM2标准性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后显示：cKO小鼠肾脏紧缩/舒张作用受到破坏（EF、FS有效降低，E/E’多），心肌肥大、胶原积聚有效多，否认CFs中PKM2低下病况弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双突变率体后，所诉病症表型均有效可逆，而转染天然的型PKM2没有此作用，并且心肌组织机构中SNO-PKM2水准、线粒体分化地步还原正常情况下。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠会出现心房肥大和心房氯纶化

06、改善提升空间

mitapivat使用量依靠性化解人造纤维化

离体进行实验英文体现 ，mitapivat的用药量信任性增高PKM2可溶性，下降黏胶钎维化因素物抒发；体中进行实验英文中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，每日一两三次）后，灵魂工作、心肌肥大及黏胶钎维化均正相关改善（P<0.0001），高的用药量可以使EF、FS非常接近普通技术水平。再者，mitapivat具有防治（TAC后即刻给药）和冶疗（TAC后2周给药）功能，且无显眼肝肺肾副功能。

图6 mitapivat预正确处理解决了TAC诱惑的心肌氯纶化和精力衰弱

优秀文章工作小结

本探究首度呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌仟维棉化”的全面制度：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应突显，凭借减弱其活性氧与四聚化、不干扰GSN相互间效应，win7驱动DRP1介导的线粒体过头分化，决定性激活卡卡CFs。PKM2激活卡卡剂（非常是mitapivat）可抑制某病理信号通路，效果调理仟维棉化。mitapivat已软件临床药学诊疗软件，安会性清晰明确，现已怏速稳步推进至心肌仟维棉化临床药学诊疗探究，为这一项匮乏靶向诊疗诊疗的肠道疾病展示新战略。

拜谱个人总结

该学习再次折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路驱动下载线粒体太过分裂主义，终结成功解锁心肌成仟维细胞核影起心肌仟维化；FDA应用制剂mitapivat可借助成功解锁PKM2中医该环路，为心肌仟维化给予新医治原则。

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考生文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.